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健康 | 不可忽视的疾病之:原发性肉碱缺乏症

肉碱缺乏症是一种与细胞线粒体脂肪酸氧化有关的非罕见疾病,而线粒体是细胞中制造能量的结构。在正常情况下,人体内肉碱储存量约20克,并通过摄食、体内合成、肾脏重吸收途径维持动态平衡。当摄取不足、合成减少或肾脏再吸收障碍时,就可能发生肉碱缺乏症。原发性肉碱缺乏症(PCD)属于遗传性疾病,较为少见。继发性肉碱缺乏症比较常见,如慢性肾衰患者。

原发性肉碱缺乏症(PCD)于1975年被首次报道,13年后有研究提出PCD是由于细胞膜肉碱转运障碍所致,1998年PCD的基因被定位,此后,PCD的报道日益增多。随着串联质谱技术的应用,新生儿筛查和临床高危的诊断率显著提高;左旋肉碱替代治疗的介入,使越来越多PCD患者的预后得到了改善。PCD在不同地区的发病率不同,日本报道的为1/40,000;澳洲约为1/37,000-100,000。目前国内上海发病率是1/41620,台湾发病率是1/116543。虽然看似发病率不高,但是有相关研究发现,中国人具有一个常见的突变点,此突变点亦好发于东南亚沿海,如:香港、澳门等地,推测此突变可能具有方舟效应,导致此症在中国南部地区居民的发生率较其他地区为高。
 
原发性肉碱缺乏症的临床表现
 
原发性肉碱缺乏症(PCD)是潜在的致死性疾病,患儿的临床表现个体差异大:可出现心肌、骨骼肌、肝脏等组织的慢性进行性损害表现,也可急性起病,甚至猝死。
 
PCD严重后果是会直接致死
 
浙江一小儿,注射预防针后发热,昏迷,抽搐抢救无效死亡。纠纷处理时发现小儿在新生儿期经筛查已诊断为PCD,治疗2个月后家长认为没有任何异常,自行停药,导致在应激状态下发生急性代谢失衡,出现严重后果。
 
另外,其他因素如感染、饮食等可影响发病时间及临床表型严重程度。与其他遗传代谢病一样,PCD的损害为不可逆的。主要表现如下:
 
 
 ①急性能量代谢障碍危象:感染、饥饿等应激状态可诱发PCD患者出现低酮型低血糖症,常发生在2岁以前,表现为拒食、嗜睡等。若未及时诊治,可进而表现为昏迷、脑神经系统受损,甚至猝死。实验室检查除发现低血糖、低血酮外,代谢性酸中毒、高血氨也较常见,部分患儿有肝功能异常,可被误诊为Reye综合征。

② 心肌损害:通常发病较迟,表现较为隐匿,病初不易被发觉,一些患儿仅有心悸表现,当出现晕厥、呼吸困难等症状时才被注意,体检发现心律失常、心肌病或心功能衰竭。扩张型心肌病较常见,可为PCD患儿唯一的临床表现。另外,PCD杂合子患者可能随年龄增长而出现心肌肥厚。建议各种类型的心肌病患者均应定期监测血液肉碱水平。
 
 ③骨骼肌损害:PCD患者骨骼肌损害表现为肌无力、肌张力减退、肌痛、不能耐受运动等。发病也较隐匿,早期多数患儿仅体力下降、易疲劳等。
 
④肝脏损害:PCD患者肝脏损害较心肌损害和骨骼肌损害少见,肝脏损害者表现主要为肝肿大,严重可致肝性脑病,出现意识障碍。腹部超声提示脂肪肝,实验室检查发现肝酶升高。
 
⑤其他表现:PCD患者还常出现胃肠道症状,如反复腹痛、腹泻、食欲下降、呕吐、胃食管反流等。患儿常合并营养不良、矮小、惊厥等精神神经行为异常。另外,贫血、发育迟缓、反复感染、癫痫等也有报道。
 
诊断
 
原发性肉碱缺乏症(PCD)的诊断依据为血游离肉碱显著降低(<5mmol/L),伴酰基肉碱水平不同程度降低,除外继发性因素即可诊断,部分患者需要SLC22A5基因突变检测才能确诊。对于血游离肉碱轻度降低(5~10mmol/L)者,除需要除外继发性肉碱缺乏外,常需要基因检测才能确诊。对于不能进行基因检测者,可通过给予左旋肉碱(100mg/Kg.d)进行治疗2周,然后检测血游离肉碱,若仍低于正常参考值,即可诊断。若正常,可停用左旋肉碱2周,再次检测血游离肉碱,若正常即可排除,若降低即可诊断。利用串联质谱检测血游离肉碱及酰基肉碱水平使很多患者得到诊断。

PCD需与其他因素导致的继发性肉碱缺乏相鉴别,包括其他脂肪酸氧化代谢病、有机酸血症、线粒体病、摄入不足(如素食者)、合成低下(如肝脏疾病)、丢失过多(如Fanconi综合征、血透)、吸收异常(如短肠综合征)、应用某些药物(如丙戊酸)、早产等导致的肉碱缺乏。继发性肉碱缺乏患者小剂量左旋肉碱治疗即可达到正常水平,且去除继发因素后停药仍能维持正常水平。另外,新生儿筛查或母乳喂养的婴儿肉碱缺乏,需与母源性肉碱缺乏相鉴别,母源性肉碱缺乏是指母亲是PCD患者或因其他原因导致自身肉碱缺乏,则胎儿在子宫内的肉碱供应不足,且母乳中肉碱含量较低,出生后从母乳中摄入的肉碱含量少,导致婴儿血游离肉碱及酰基肉碱水平降低。可通过检测患儿母亲血游离肉碱水平进行鉴别。
 
原发性肉碱缺乏症患者的健康建议
 
注意预防低血糖、避免饥饿、多餐饮食、避免长时间运动。一般无特殊饮食要求,但有学者通过PCD动物模型研究发现,低脂饮食,尤其是限制长链脂肪酸摄入,有助于改善心肌肥厚。与大多数遗传代谢病的预防、健康管理一样,PCD可在新生儿期进行筛查以便早期发现、早期预防处理,可有效避免上述不良情况出现。预防主要原则是限制摄入,如低脂饮食,限制长链脂肪酸摄入,年长的患儿可多进食瘦肉类食品如牛、羊肉;其次是补充身体正常发育所需,如遵医嘱补充左旋肉碱。而对于未能早期发现有效预防的患者,如出现上述不良情况需要及时到遗传代谢病专科就诊。

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